L’examen-clé est la formule-numération sanguine (NFS) qui analyse le nombre et la morphologie des cellules du sang. Dans le cas de la LLC, on retrouvera un nombre important de petits lymphocytes matures (plus de 4000/mm3).On peut retrouver également une anémie (baisse de l'hémoglobine) et une thrombopénie (baisse des plaquettes). De plus, un immuno-phénotypage sera réalisé. Cette technique permet, avec l'aide d'anticorps monoclonaux, de dresser une "carte d'identité" des lymphocytes circulants : la LLC est affirmée grâce à un score dit de « Matutes ».D’autres examens sanguins peuvent être fait pour un but pronostic : une analyse des chromosomes, analyse de l’expression de certaines proteines ou analyse d’anomalies acquises par la cellule tumorale. Dans le cas où il n'y aurait pas assez de lymphocytes circulant, ces analyses peuvent être effectuées à partir d'un prélèvement de moelle osseuse. 

C’est un prélèvement de moelle osseuse (contenue dans les os plats chez l'adulte), réalisé par aspiration soit dans le sternum soit dans l’aile iliaque (os du bassin) au dessus de la fesse, sous anesthésie locale. Cet examen n'est pas obligatoire pour le diagnostic de LLC sauf si il n'y a pas assez de cellules circulantes pour réaliser le phénotypage. Il montre une moelle osseuse envahie par de nombreux petits lymphocytes identiques à ceux retrouvés dans le sang. Cette infiltration peut être responsable de l'anémie et de la thrombopénie. 

Elle n'est pas obligatoire au diagnostic et ne sera réalisée que dans les cas rares où la LLC ne peut être affirmée ni sur le sang ni sur la moelle osseuse. Il s’agira alors d'éliminer d’autres diagnostics (lymphomes..). Elle montre des ganglions envahis par les petits lymphocytes retrouvés dans la moelle osseuse et le sang.Elle pourra être réalisée par contre devant la survenue d’un ganglion qui grossi très vite ou a un aspect différent des autres. Cela consiste à prélever chirurgicalement un ganglion entier ou un morceau de tissu atteint (biopsie) pour pouvoir l’analyser au microscope (examen histologique ou anatomopathologique). Cette biopsie peut être facilement réalisée lorsqu’il existe une tuméfaction ganglionnaire accessible comme au niveau du cou ou des aisselles.